临床前研究表明，小分子药物可以减轻神经炎症的触发因素

　　

　　

　　神经炎症会使中风、创伤性脑损伤或脊髓损伤的结果恶化，还会加速ALS、帕金森氏症或阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病的发生。这表明，限制神经炎症可能是治疗由神经炎症驱动的神经疾病和神经性疼痛的一种有希望的新方法。

　　在发表在《神经胶质》杂志上的一项临床前研究中，Peter King医学博士和Burt Nabors医学博士表明，他们的小分子药物SRI-42127可以有效地减弱神经炎症的触发因素。这些在神经胶质细胞培养物和小鼠中的实验现在为在急性和慢性神经损伤模型中测试SRI-42127打开了大门。

　　神经胶质细胞是中枢神经系统的非神经元细胞，帮助支持和保护神经元。其中一种是小胶质细胞，它是对损伤或感染有反应的脑巨噬细胞。“小胶质细胞和星形胶质细胞是中枢神经系统的关键细胞。激活时-;通过分泌包括细胞因子和趋化因子在内的有毒炎症介质来驱动神经炎症，”King和Nabors说。

　　King和Nabors都是阿拉巴马大学伯明翰神经学系的教授，他们已经合作了25年，研究引发神经炎症的机制以及神经炎症在神经损伤、退行性疾病和癌症中的作用。

　　他们说，目前的这项研究建立在他们先前的发现之上，即小胶质细胞和星形胶质细胞依赖于一种叫做HuR的关键rna结合蛋白，这种蛋白保护编码炎症介质的信使rna免受降解，并促进它们转化为蛋白质。

　　当大脑或脊柱中激活的小胶质细胞和星形胶质细胞分泌细胞因子和趋化因子，如il - 1β、IL-6、TNF-α、iNOS、CXCL1和CCL2时，就会发生神经炎症。这些促炎信号蛋白的信使rna含有富含腺嘌呤和尿嘧啶的元素(AREs)，这些元素控制着它们的表达。

　　King、Nabors和UAB的同事们之前已经证明，HuR是一种与AREs结合的RNA调节蛋白，在调节炎症细胞因子的产生中起着重要的积极作用，使其成为神经炎症的主要控制点。

　　hurr通常集中在神经胶质细胞的细胞核中。然而，当神经胶质细胞被激活时，HuR会从细胞核转移到细胞质中，在那里它可以促进神经炎症细胞因子和趋化因子的产生。

　　在之前的研究中，UAB的研究人员发现，在急性中枢神经系统疾病、脊柱损伤和中风中，HuR会从星形胶质细胞核中转运。他们还表明，在慢性中枢神经系统疾病ALS或肌萎缩侧索硬化症的小胶质细胞中，它会转移出核。

　　重要的是，单体HuR不能穿过作为细胞核和细胞质之间的调节膜屏障的核膜。只有hurr二聚体-;由两个单一的HuR分子偶联组成-;能够从细胞核转移到细胞质。

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　　这些知识使得阿拉巴马州伯明翰的南方研究中心和UAB合作研究，使用高通量筛选，确定了抑制HuR二聚化的小分子药物SRI-42127。

　　在目前的研究中，King、Nabors、Natalia Filippova博士和UAB的同事们测试了SRI-42127的生物学相关性，使用脂多糖(LPS)激活胶质细胞，启动炎症级联反应。UAB的研究人员发现，在组织培养和小鼠中，用SRI-42127治疗可以抑制lps激活的胶质细胞中HuR从细胞核向细胞质的转运。SRI-42127还显著降低了促炎介质的产生，包括细胞因子il - 1β、IL-6、TNF-α和iNOS，以及趋化因子CXCL1和CCL2。

　　此外，SRI-42127抑制小鼠脑内小胶质细胞的激活，并减弱免疫细胞中性粒细胞和单核细胞从血脑屏障外进入中枢神经系统的募集。这种中性粒细胞和单核细胞的进入会加剧脑或脊髓的炎症。综上所述，SRI-42127穿透血脑屏障，迅速抑制神经炎症反应。

　　“我们的发现，”King和Nabors说，“强调了HuR在促进神经胶质激活方面的关键作用，以及SRI-42127和其他HuR抑制剂治疗由这种激活驱动的神经系统疾病的潜力。”

　　King和Nabors在与UAB艺术与科学学院心理学系副教授Robert Sorge博士合作的未发表的研究中发现，SRI-42127在减少神经性疼痛(由小胶质细胞诱导的神经炎症引发的一种疾病)方面具有潜在的有益作用。“这将是一种非阿片类药物治疗疼痛的方法，”他们说。

　　未来任何潜在的临床治疗都需要技巧。

　　King和Nabors说:“中枢神经系统疾病的神经胶质靶向治疗是一种平衡行为，因为这些细胞也发挥神经保护和神经可塑性作用，这取决于中枢神经系统损伤的恢复阶段或神经退行性疾病的阶段。”“在脊髓损伤、创伤性脑损伤或中风后的初始阶段，神经胶质细胞的促炎激活加剧了继发性组织损伤，引发了慢性神经性疼痛的途径，而在更慢性的阶段，神经胶质细胞具有保护作用。在ALS和阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病中，神经胶质细胞在疾病过程中也扮演着不断变化的角色。”

　　King, Nabors和Filippova在当前的研究“SRI-42127，一种新型RNA调节因子HuR的小分子抑制剂，在脂多糖诱导的神经炎症模型中有效地减弱胶质细胞激活”中共同作者是Rajeshwari Chellappan, Abhishek Guha, Ying Si, Thaddaeus Kwan, Xiuhua Yang, Anish S. Myneni, Shriya Meesala和Ashley S. Harms，来自UAB神经学系。

　　美国国立卫生研究院拨款NS092651和NS111275-01，美国退伍军人事务部拨款BX001148。

　　在他们的长期合作中，King和Nabors使用胶质母细胞瘤(一种原发性脑癌)作为疾病模型来研究HuR，因为许多驱动神经炎症的因素也促进了胶质母细胞瘤的生长。Nabors专注于SRI-42127的肿瘤抑制特性及其在胶质母细胞瘤和其他癌症治疗中的潜在应用。