研究人员解决了X染色体失活的长期谜团

　　麻省总医院(MGH)的研究人员解决了一个长期困扰科学家的谜团:女性人类和所有其他哺乳动物的身体如何决定每个细胞中携带的两条X染色体中哪一条应该活跃，哪一条应该沉默?

　　在发表在《自然细胞生物学》上的一项突破性研究中，MGH团队发现了一种关键酶在X染色体失活(XCI)现象中的作用，这种现象对女性的正常发育至关重要，也为被称为X连锁疾病(如Rett综合征)的遗传疾病的发生奠定了基础。

　　半个多世纪以来，科学家们已经知道雌性哺乳动物在胚胎形成过程中会经历XCI。女性有两条X染色体，每一条都携带许多基因。

　　如果两条X染色体上都有基因表达，就像两条X染色体都失活一样，对细胞是有毒的。为了避免这些命运，女性进化出一种机制，使其中一条染色体失活或沉默。

　　多年来，研究人员在了解XCI如何发生方面取得了长足的进步。2006年，由MGH分子生物学部门的Jeannie Lee医学博士领导的一个团队报告说，在胚胎发育过程中，两条X染色体短暂地结合在一起，或成对。

　　此后，她和她的同事们发现了确凿的证据，证明配对对于身体决定哪条X染色体失活是必要的。“但直到现在，没有人知道一条X染色体对另一条X染色体说了什么来做出决定，”李说，他是《自然细胞生物学》论文的高级作者。

　　为了找到答案，Lee和她的同事们必须开发复杂的分子工具，使他们能够研究XCI中涉及的关键蛋白质，这些蛋白质以前很难测量。人们已经知道，在配对之前，两个X染色体是相同的，或“对称的”，这意味着它们表达相同的基因。

　　重要的是，两者都表达一种叫做Xist的非编码RNA，它在X染色体失活中起着至关重要的作用。然而，两条X染色体也表达另一种形式的RNA Tsix，它阻断Xist并阻止XCI。

　　在《自然细胞生物学》的论文中，Lee和她的团队展示了一种名为DCP1A的酶随机选择一条X染色体结合，并在此过程中切断或“脱帽”Tsix的保护层，使RNA不稳定。然而，由于DCP1A存在的数量很少，只足够与一条X染色体结合。“DCP1A打开开关，启动整个X染色体失活的级联反应，”Lee说。

　　结果，一种叫做CTCF的蛋白质——在配对过程中将X染色体固定在一起的“胶水”——与不稳定的Tsix RNA结合，并导致其永久关闭。然后，Xist能够完成X染色体的沉默。

　　珍妮·李，医学博士，MGH分子生物学系的博士，同时也是李实验室的主任和哈佛医学院的遗传学教授。