研究揭示了一些细菌感染是如何变成慢性的

　　20世纪初，一位名叫玛丽·马伦(Mary Mallon)的厨师，更广为人知的名字是“伤寒玛丽”(Typhoid Mary)，在没有任何症状的情况下，将伤寒沙门氏菌(Salmonella Typhi)传播给了数十名顾客。今天，许多人携带致病性沙门氏菌多年而不感到不舒服，这使它们成为新感染的潜在来源。

　　麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的科学家们，以及特拉维夫大学和以色列示巴医学中心的同事们，进行了一项新的研究，揭示了另一种沙门氏菌逃避免疫系统并导致长期感染的生物学机制。

　　该研究小组将重点放在“非伤寒”沙门氏菌上，这种沙门氏菌会引起食源性疾病，而且和伤寒沙门氏菌一样，在初次感染后很长一段时间内仍会留在体内。通过检查从数百名持续感染沙门氏菌的人身上收集的细菌基因组，他们发现了基因突变，这些突变既降低了细菌的“毒力”，也就是感染的能力，又抑制了宿主的免疫反应，创造了一种分子伪装，保护细菌不受免疫系统的攻击。

　　这一发现有一天可能会导致新的诊断方法或治疗方法，以防止这些感染成为慢性感染。这项研究发表在《细胞、宿主与微生物》杂志上。

　　“在我们的团队中，我们的目标是使用Broad组学技术来了解持续感染的驱动因素，包括病原体遗传学在调节宿主反应中的作用，”该研究的共同资深作者、Broad细菌基因组学小组主任阿什利·厄尔(Ashlee Earl)说。她也是该研究所的科学家。

　　“在这样一个大的集合中，患者代表了‘自然实验’，我们可以并行观察，以揭示病原体潜在持久性的遗传变化。”

　　为了开始回答这个问题，厄尔小组和布罗德微生物组学核心小组由共同资深作者和研究所科学家乔纳森·利夫尼领导，与特拉维夫大学助理教授奥哈德·加尔·莫尔的实验室联系，他是这项新研究的共同资深作者。

　　Gal-Mor小组此前分析了1995年至2012年间从以色列48,000多名沙门氏菌病患者身上收集的细菌样本。通过研究这些定期收集的样本，直到每位患者的病原体检测呈阴性，他们发现，虽然大多数人在一周左右的时间里没有接受治疗就清除了感染，但大约2.2%的病例会持续感染数月至数年。

　　在这项新研究中，研究人员检查了256名患者的样本，这些患者的感染持续了至少30天。他们证实，大多数病例是由于同一菌株的慢性感染，而不是同一细菌的不同菌株的再感染。

　　在分析了不同时间点患者样本中的沙门氏菌基因组后，研究小组强调了两种基因的突变，barA和sirA，在慢性感染期间反复出现在细菌中。

　　这些基因有助于调节其他基因的活性，进一步的分析表明，这些基因的突变降低了一组被称为SPI-1基因的活性，这些基因帮助沙门氏菌入侵宿主细胞。动物实验表明，携带barA或sirA突变的细菌比没有突变的细菌更具竞争力，这表明突变降低了细菌的入侵和复制能力。

　　为了研究突变基因对宿主免疫反应的影响，研究人员在培养皿中感染了带有barA或sirA突变的沙门氏菌的小鼠免疫细胞巨噬细胞。他们发现突变的细菌抑制了巨噬细胞免疫反应基因的表达，这表明带有拼写错误的barA或sirA基因的细菌在宿主体内引起的免疫反应较少。

　　然后，科学家们想知道这些毒性较低的细菌是否能够承受感染。他们发现，在长期感染过程中，感染了毒性较弱的沙门氏菌的老鼠在粪便中排出的细菌数量和器官中的细菌数量与携带未突变细菌的动物相似，这表明毒性较弱的沙门氏菌仍然可以保持感染，并可能传播给其他宿主。

　　突变的基因在不同的病人身上有不同的拼写错误，这表明细菌独立进化以降低宿主的免疫反应。

　　“这些结果向我们表明，病原体正在宿主体内进化，并可能适应慢性感染，”布罗德大学细菌基因组学小组的博士后亚历山德拉·格罗特(Alexandra Grote)说。“如果我们能够更好地了解所涉及的途径，它将为开发新的治疗方法或方法提供一个令人兴奋的机会，以防止感染变得持续。”