转移性肾细胞癌(mRCC)治疗：采访Argos Therapeutics的CSO, Charles A. Nicolette博士

　　

　　面试公司April Cashin-Garbutt, MA(编辑)

　　转移性肾细胞癌是一种毁灭性的疾病。在美国，每年大约有20- 2.5万例新病例，而且由于某种原因，这一数字还在增加。对于mRCC患者，他们的中位总生存期仅为15个月，90%的患者将活不到2年。这是一种侵袭性很强的疾病。

　　肾细胞癌分为三种不同的级别。有些病人有良好的风险，这意味着他们没有医生用来确定疾病严重程度的六种风险因素。如果你有良好的风险，你就有相当好的预后——中位总生存期是43个月。

　　如果你有1个或2个风险因素，你就被归类为中度风险，生存时间下降到只有22.5个月。

　　如果你的风险较低，意味着你有6个风险因素中的3个或更多那么你的生存期只有7.8个月。

　　我们治疗的人群是中等和低风险的混合体，总体生存期约为15个月，只有10%的人能坚持2年以上。

　　这很有趣，因为有很多可用的治疗方法。它们分为不同的治疗类别。第一种是手术切除受影响的肾脏。切除一个肾脏的患者可以用剩下的对侧肾脏生活得很好。所以你可以选择切除整个受影响的肾脏。

　　除了手术，还有几类药物，包括酪氨酸激酶抑制剂等靶向治疗。这些小分子药物以VEGF通路为靶点VEGF通路是使肿瘤血管化的关键分子通路这样它就有了生长所需的适当氧气。目前有4到5种抑制剂可以阻断VEGF。

　　晚期疾病可以用生物制剂治疗。例如，有一种针对VEGF的单克隆抗体叫做Avastin。它与干扰素联合使用。这就引出了最后一节课，免疫疗法。干扰素是一种免疫调节剂。白介素2也被批准用于这种适应症。

　　一般来说，所有这些疗法都有明显的副作用，所以即使你有所有这些治疗选择，对病人的实际治疗仍然是连续的单一疗法，因为它们的毒性，这意味着这些药物不能相互结合。

　　这就是阿尔戈斯的用武之地。我们将免疫疗法置于这些药物之上，我们可以做到这一点，因为我们没有任何明显的副作用或毒性。这是我们的利基——我们可以结合通常毒性太大而不能与更经典的化疗相结合的标准治疗。

　　AGS-003是一种完全个性化的免疫疗法。我们为每位患者量身定制，并且与每位患者的疾病完美匹配。我们的方法是取一小块病人的肿瘤，从中提取RNA，用聚合酶链反应(PCR)进行扩增。所以从一个非常小的组织中我们可以产生大量存在于肿瘤中的RNA。这种RNA编码了在组织被收获时被表达的所有蛋白质。这使我们能够捕获几乎所有的肿瘤抗原，我们可以针对免疫系统进行攻击。

　　我们利用这种RNA的方法是把它放入一种特殊类型的白细胞中，这种白细胞也是我们从病人身上采集的。这种白细胞叫做树突状细胞。洛克菲勒大学的拉尔夫·斯坦曼刚刚因为树突细胞的发现获得了诺贝尔奖。他也是Argos的联合创始人。

　　我们基本上需要从病人身上得到两样东西:一是我们从病人身上收集的血液样本，这是一种叫做白细胞分离术的方法。这就产生了大量的单核细胞。我们在实验室中将这些单核细胞分化为树突细胞。然后我们用病人自身肿瘤的RNA对这些树突细胞进行编程。你最终得到的是一个免疫刺激细胞，我们可以把它送回病人体内，它将训练免疫系统以肿瘤中表达的那些蛋白质为目标。

　　我们所做的事情有几个不同的因素。我们的免疫哲学不同于其他人的思维方式。也就是说，我们相信只有突变的抗原才能介导肿瘤排斥当你对它们产生免疫反应时。其他人所做的是使用人们所说的肿瘤抗原，但它们实际上是正常的非突变抗原，碰巧在某些肿瘤细胞中过度表达。

　　一个很好的例子是Dendreon针对前列腺癌的产品Provenge他们的目标抗原是一种叫做前列腺酸性磷酸酶的蛋白质它在前列腺肿瘤中明显过度表达，但它是一种正常的抗原，或正常的蛋白质。对于这些正常抗原不起作用的原因，我们的想法是，当你的免疫系统在儿童时期进化时，胸腺的目的是向免疫系统展示你所有的正常蛋白质。任何识别出足以造成组织损伤的蛋白质的免疫细胞都将从人体的储备中清除。因此，如果你的策略是调用免疫反应来对抗正常蛋白质，那么你在这种情况下注定是平庸的。

　　我们清楚地相信，过去25年所做的工作也证实了这一点，为什么没有人能够将正常抗原的免疫反应与临床结果联系起来，是因为这些免疫反应太弱，无法促成结果。我们[Argos]第一次观察到的是，在我们使用该产品后，我们测量的对肿瘤的免疫反应预测了有意义的临床终点，如无进展生存期、总生存期和肿瘤反应率——肿瘤的消退。

　　我们第一次有了完全有意义的东西。我们看到免疫反应，我们可以在5次剂量后测量它，这是长期结果的统计上重要的预测指标。我现在知道我们的免疫理念是正确的，因为我们知道我们的产品含有大部分正常抗原和少量导致肿瘤的突变抗原。

　　当我们开始的时候，最大的问题是如果我们给病人的免疫系统提供最佳的抗原，免疫系统会针对突变抗原吗?我们发现答案是肯定的。当我们给这些患者使用这种产品时，我们看到对转移性肿瘤有很大的影响，大多数患者的转移性肿瘤要么停止生长，要么退化。但我们从未见过对病人正常肾脏的免疫攻击。这表明免疫系统忽略了所有正常抗原，而优先针对肿瘤中发生突变的抗原。

　　我们感到很舒服，因为我们的想法是正确的，那些使用正常抗原的策略即使有影响，也会产生很小的影响。除了Provenge获得批准的平庸结果外，我们刚刚看到默克公司的oncothyreon产品Stimuvax在III期临床试验中失败，该试验使用过表达的非突变蛋白作为靶点。这对我们来说并不奇怪。

　　我们必须在产品中设计另外两个方面——即使你有完美的抗原负载来传递给免疫系统，你也必须意识到这些病人的免疫系统的行为与正常人不同。事实上，我们所有的病人在基线时都存在免疫抑制——这就是肿瘤能够持续存在并逃避免疫系统的原因。我们必须设计出一种方法，让产品在那种环境下实际工作。

　　我们还必须对产品进行设计，以产生适当类型的免疫反应。我们很早就知道，一种特定类型的T细胞反应，称为记忆反应，与良好的结果有关。然而，从来没有一种方法可以特异性地扩大这些抗肿瘤记忆T细胞。但这正是我们的产品所做的。

　　我们的产品可以在免疫抑制的环境中发挥作用，它有完美匹配的抗原负载，包括突变抗原，它只产生记忆T细胞。抗肿瘤记忆T细胞反应是我们测量的与临床结果相关的。

　　我们已经完成了完全个性化免疫疗法AGS-003的两项II期研究。第一种是单一药物，所以患者只接受我们的产品。结果基本上相当于目前最好的护理标准。这项研究中的病人存活了大约15或16个月，这是你今天能得到的最好的护理。不同之处在于我们没有毒性。

　　除此之外，我们有大约两倍的患者长期存活的百分比。即使使用当今最好的护理标准，如果你看看辉瑞靶向药物治疗索坦的所有临床试验，这是转移性肾癌的主要一线治疗方法，只有大约13%的索坦患者能活过30个月。在我们的研究中大约是25%。

　　我们做的第二个研究是联合索坦。在那项研究中，结果非常惊人，因为中位总生存期实际上超过了30个月，而不是预期的15个月。所以这是生存率的两倍——即使有更高比例的低风险患者，这大大拉低了中位数。正如我们之前在长期幸存者中观察到的我们有52%的患者存活超过30个月。现在研究中大约三分之一的患者活到了4年或更长时间。仅用标准治疗方法观察到的情况是，只有13%的患者存活了30个月或更长时间。

　　所以这个结果对于现代肿瘤学的临床研究来说是非常惊人的，药物被批准有2到3个月的生存优势。这里我们有15个月的生存改善。

　　基于这些数据和事实，我们的作用机制涉及记忆T细胞反应与患者的结果相关，我们的临床顾问委员会建议我们直接进入III期关键研究。那个关键的研究才刚刚开始。我们在去年年底签署了协议。我们现在有了研究中的第一批患者，现在还有更多的患者正在接受筛查。

　　到2013年第一季度末，我们将在美国开设大约70家临床诊所，在西欧开设30家左右的诊所。我们将能够从我们在北卡罗来纳州的工厂为所有这些地理位置制造和生产产品。

　　主要终点是总生存期;然而，我们也将关注各种其他参数，包括免疫反应相关性是否继续保持，以及肿瘤反应率。我们还将监测无进展生存期。

　　这项研究实际上是开放标签的——没有安慰剂。所以基本上就是护理标准和我们的产品在护理标准之上。这些患者的一线护理标准将是给予索坦。在索坦的第一个周期后，医生将能够像往常一样治疗患者-由于毒性原因或进展而过渡到不同的药物。我们还将继续与其他药物联合使用。

　　我们的期望是，如果我们重现II期研究的结果，应该会有非常大的生存优势，然而，该研究仅检测到6个月的生存改善，其动力为80%。我们认为，根据我们已经知道的情况，这是试验成功的一个相当低的门槛。

　　从后勤上讲，一切都已到位——病人正在接受筛查;肿瘤正在被收集。我们的期望是在2014年上半年完成我们的应计目标并完成研究。我们预计到2014年中期将有50%的死亡病例发生，届时我们将进行中期数据分析。我们的数据安全监测委员会将在那时审查数据的安全性和有效性。

　　如果他们给我们继续研究的绿灯，那将是一个很好的迹象，表明事情正在走上正轨，我们有机会达到我们的主要终点。当然，我们不希望有任何安全问题。我们从未在任何接受过该产品治疗的患者中发生过超过2级的不良事件。所以我们在安全方面很放心。

　　我们预计，如果我们达到应计估计，我们将在2015年10月左右达到主要终点，届时我们将向FDA提交BLA申请。我们预计将在2016年上半年获得批准。

　　我认为未来是开发无毒有效的疗法，如AGS-003，可以与现有的护理标准相结合。事情的发展方向是，尽管有大量有效的药物，但没有一种可以相互结合。所以我们的情况是治疗这些病人的临床肿瘤学家别无选择只能使用辉瑞公司的一线药物，等待病人失败或者对毒性不耐受然后再使用下一种药物。真的没有什么东西可以和这些结合起来。因此，我们对个性化免疫疗法的未来以及我们在其他适应症的护理标准之上使用这种无毒技术的能力感到非常兴奋。

　　你可以想象，对于我们的技术我们完全不知道肿瘤组织是什么。这真的不重要。所以同样的过程可以应用于任何其他癌症适应症。我们有能力过渡到新的适应症，而不必重新发明任何东西。如果你是Dendreon公司你想要提高对前列腺癌抗原的免疫反应，如果你想在乳腺癌中做到这一点你必须去发现或许可一种与该疾病相关的新抗原。我认为我们有更理想的适应症可移植性。

　　最重要的是，在临床开发的同时，我们还开发了从头到尾制造产品的机器。它和我们现在手工制作的过程完全一样，但都是自动化的。这些机器将进行验证程序，并为产品发布做好准备。FDA已经同意让我们用人工流程进行整个III期试验，但不用做额外的临床研究就可以用机器提交我们的BLA。我们只需要展示机器制造的产品和手工制作过程之间的分析可比性。

　　现在我们的实验室里有这些机器，我们正在测试它们。他们做得很漂亮，他们做的产品和你手工做的一样好。我们有一个完整的商业计划，一旦我们开发出用于RCC产品商业化的机器，我们就可以使用这些机器来生产其他适应症。这些机器也将使我们能够进入其他地区，例如东欧，在那里你不需要很多熟练的劳动力来生产产品——你只需要操作机器的工人。

　　事实上，虽然我们的III期试验今年正在进行，但我们计划启动一些额外的小型II期试验，以研究AGS-003在早期RCC以及其他实体肿瘤中的作用。

　　他们可以访问我们的网站:www.argostherapeutics.com

　　我们还有另一个网站专门介绍我们的III期临床试验，我们称之为ADAPT研究:adaptkidneycancer.com/

　　最后，我认为肾癌协会网站上有大量的信息:http://www.kidneycancer.org/

　　令人失望的是，其他免疫疗法正在进入后期临床环境，而没有任何证据表明它们的MOA正在按计划发挥作用。例如，从未有任何证据表明，对他们使用的抗原的免疫反应与临床结果有任何关系。我认为，由于这些后期的失败，未能证明其作用机制损害了整个免疫治疗行业。即使Provenge获得了FDA的批准，但对前列腺癌抗原的免疫与终末期临床结果之间没有相关性。如果你问他们的产品是如何运作的，我认为没有人真正知道。当然，它似乎并不像宣传的那样起作用。

　　从没有生物标志物来衡量你的产品是否按预期工作的角度来看，这使得开发下一代改进产品变得非常困难，因为它基本上是一个黑盒子。

　　所以我认为Argos有一个显著的优势，因为我们有能力证明我们的行为机制是一个统计上显著的预测结果的因素。

　　Charles A. Nicolette, Argos Therapeutics, Inc.的首席科学官兼研发副总裁。

　　Charles Nicolette在纽约州立大学石溪分校获得生物化学、细胞和发育生物学博士学位，并在冷泉港实验室完成了博士论文和博士后研究。

　　在加入Argos之前，Charles发明并个人资助了SPHERE技术的专利，并将其授权给Genzyme Corporation。Genzyme聘请他担任癌症疫苗开发抗原发现总监，在那里他指导了未来6年的临床前、转化和临床阶段项目。

　　他于2003年8月加入Argos Therapeutics，并监督从临床前到III期临床开发的所有Argos管道产品的开发。他是数十项专利申请的发明人，主要涉及恶性和传染病的疫苗开发。