生活在土壤和人身上的细菌有大量的破坏抗生素的基因

　　

　　

　　最新一代的四环素——一类强大的一线抗生素——被设计用来阻止细菌对这类药物的两种最常见的抵抗方式。

　　但是，圣路易斯华盛顿大学和美国国立卫生研究院(NIH)的研究人员进行的一项新研究发现，代表另一种抗性方法的基因在生活在土壤和人体中的细菌中广泛存在。

　　其中一些基因具有摧毁所有四环素的能力，包括最新一代的抗生素。

　　然而，研究人员已经创造了一种化合物，可以保护四环素不受破坏。作为这项新研究的一部分，当这种化合物与四环素类药物联合使用时，抗生素的致命作用又恢复了。

　　这项研究结果发表在《通讯生物学》(Communications Biology)杂志的网络版上，它表明，对一种使用最广泛的抗生素构成了新的威胁，但也是一种抵御这种威胁的有希望的方法。

　　“五年前，我们首次在无害的环境细菌中发现了四环素破坏基因，当时我们说，这些基因有可能进入导致疾病的细菌，导致很难治疗的感染，”共同资深作者高塔姆·丹塔斯博士说，他是圣路易斯华盛顿大学医学院的病理学、免疫学和分子微生物学教授。

　　“一旦我们开始在临床样本中寻找这些基因，我们就立即找到了它们。我们能够如此迅速地找到它们，这一事实告诉我，这些基因比我们想象的要广泛得多。”

　　“这不再是一个理论上的风险，在临床中将成为一个问题。这已经是个问题了。”

　　2015年，同样是生物医学工程教授的丹塔斯和华盛顿大学艺术与科学化学副教授蒂莫西·文森维奇博士发现了10种不同的基因，每种基因都能让细菌分解四环素分子的有毒部分，从而使药物失活。

　　这些基因编码的蛋白质被研究人员称为四环素破坏酶。但他们不知道这些基因有多普遍。

　　为了找到答案，丹塔斯和第一作者安德鲁·加斯帕里尼博士(当时是丹塔斯实验室的研究生)筛选了53个土壤样本、176个人类粪便样本、2个动物粪便样本和13个厕所样本，寻找与他们已经发现的10个相似的基因。这项调查还发现了69个可能的四环素破坏酶基因。

　　然后，他们将其中一些基因克隆到对四环素没有耐药性的大肠杆菌中，并测试这些转基因细菌是否能在接触四环素后存活下来。

　　从土壤细菌中获得了所谓的破坏酶基因的大肠杆菌使一些四环素失活。从人类相关细菌中获得基因的大肠杆菌破坏了所有11种四环素。

　　“通常在酶的范围和效率之间存在权衡。但Tet(X7)的作用广泛而有效，这是一个潜在的致命组合。”

　　在第一次筛选中，研究人员发现四环素破坏酶基因只存在于未知会导致人类疾病的细菌中。

　　为了找出致病物种是否也携带这些基因，科学家们扫描了Dantas多年来收集的临床样本的基因序列。他们在一种细菌中发现了Tet(X7)，这种细菌曾导致肺部感染，并于2016年在巴基斯坦将一名男子送入重症监护室。

　　四环素类药物自20世纪40年代以来一直存在。它们是使用最广泛的抗生素之一，用于治疗肺炎、皮肤或尿路感染、胃溃疡等疾病，也用于农业和水产养殖。

　　近几十年来，不断增加的抗生素耐药性促使制药公司花费数亿美元开发新一代四环素，这种四环素不受两种最常见耐药性策略的影响:在药物产生危害之前将其从细菌细胞中排出，并强化细菌细胞的脆弱部分。

　　在致病细菌中出现的第三种抗生素耐药性方法可能对公共卫生造成灾难性影响。为了更好地理解Tet(X7)是如何起作用的，共同资深作者Niraj Tolia博士是美国国立卫生研究院国家过敏和传染病研究所的高级研究员，共同作者Hirdesh Kumar博士是Tolia实验室的博士后研究员，他们解决了蛋白质的结构。

　　库马尔说:“我确定Tet(X7)与已知结构非常相似，但更活跃，我们真的不知道为什么，因为与四环素环相互作用的部分是相同的。”

　　“我现在正在采用分子动力学方法，这样我们就可以看到蛋白质的作用。如果我们能理解为什么它如此有效，我们就能设计出更好的抑制剂。”

　　Wencewicz和他的同事先前设计了一种化合物，通过防止破坏酶吞噬抗生素来保持四环素的效力。

　　在最近的研究中，合著者Jana L. Markley博士，wenencewicz实验室的博士后研究员，评估了这种抑制剂对来自巴基斯坦患者的细菌及其强大的Tet(X7)破坏酶的抑制作用。

　　添加这种化合物使细菌对所有三种最新一代四环素的敏感性提高了两到四倍。

　　“我们团队的座右铭是本杰明·富兰克林(Benjamin Franklin)的至理名言的延伸:‘在这个世界上，除了死亡、税收和抗生素耐药性，没有什么是确定无疑的，’”文森维奇说。

　　“抗生素耐药性将会发生。我们需要走在它前面，现在就设计抑制剂来保护我们的抗生素，因为如果我们等到它变成一场危机，就太晚了。”